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Nature Communications杂志发表优德体育在线胡刚教授团队研究成果

近日,Nature Communications在线发表了优德体育在线医学院?整合医学学院胡刚教授团队的最新研究成果Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection。该文的第一作者为医学院?整合医学学院青年教师伟尧博士,研究工作获得国家自然科学基金青年基金项目(No.81703491)、国家自然科学基金重点项目(No.81630099)和国家自然科学基金重大项目(No.81991523)等项目的资助。

谷胱甘肽(glutathione, GSH)作为细胞内一种重要的抗氧化物质,能够保护神经元免受氧化应激损伤。在正常机体内,GSH水平主要受两个合成关键酶,即谷氨酸-半胱氨酸连接酶(Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit,Gclc)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基(Glutamate-cysteine ligase modifier subunit,Gclm)的调节。在帕金森(Parkinson’s disease, PD)患者脑内普遍存在谷胱甘肽水平的降低,导致神经元抗氧化损伤能力减弱,加剧PD的病理进程。因此,亟待阐明脑内谷胱甘肽水平下降的分子病理机制,并通过外源性药物以恢复脑内谷胱甘肽水平,为临床治疗学的突破和研发理想的治疗新药提供新的靶标。

胡刚教授团队首次报道了星形胶质细胞多巴胺D2受体(Dopamine D2 receptor,Drd2)激活后促进GSH合成的具体分子机制,并发现小分子化合物吡哆醇(Pyridoxine)可促进星形胶质细胞谷胱甘肽的合成,发挥神经保护作用。星形胶质细胞Drd2激动后,通过下游非经典G蛋白β-arrestin2信号通路,直接结合并二聚化M2型丙酮酸激酶(PKM2),后者作为转录共激活因子增强Nrf2的转录活性,导致Nrf2与Gclc、Gclm基因启动子结合能力增强,最终促进GSH合成(图1)。进一步通过对源于天然产物的小分子库的筛选,胡刚教授团队最终找到了一种能促进GSH合成小分子化合物吡哆醇,后者能二聚化PKM2从而促进其对Nrf2的转录激活作用,进而提高脑内GSH的水平,发挥神经保护作用。

图1


论文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-020-14788-x

发布时间: 2020-02-20  | 通讯员: “双一流”建设处 ) | 浏览次数: 30  [ 回到顶部 | 回到新闻中心 ]
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